Nuove cure all’orizzonte per il tumore al pancreas grazie agli scienziati del San Raffaele di Milano che hanno evidenziato come un “loop infiammatorio alimenta la malattia: bloccarlo è una possibile strategia per immunoterapia e prevenzione”.
Lo studio pubblicato su ‘Nature’ dagli scienziati del San Raffaele di Milano, è sostenuto da Fondazione Airc, Consiglio europeo delle ricerche (Erc) e ministero della Salute e offre nuove speranze per le persone con tumore al pancreas e per i soggetti a rischio.
Renato Ostuni, capo del laboratorio di Genomica del sistema immunitario innato dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget) e professore associato all’università Vita-Salute San Raffaele, insieme al suo team di ricercatori ha scoperto un meccanismo inedito che promuove la crescita dell’adenocarcinoma duttale del pancreas (Pdac). “Un loop infiammatorio” basato sull’interazione fra macrofagi e cellule tumorali, che gli autori indicano come possibile bersaglio per nuove cure: “Il blocco di questo meccanismo – spiegano – potrebbe essere utilizzato per aumentare l’efficacia delle immunoterapie contro il Pdac, ma anche come strategia preventiva in persone a rischio”.
I macrofagi sostengono la progressione della malattia
I macrofagi sono cellule del sistema immunitario innato, fondamentali per proteggere l’integrità dei tessuti e attivare rapide risposte protettive contro agenti patogeni e altre minacce esterne. Nei tumori, però, le funzioni dei macrofagi sono radicalmente riprogrammate, al punto che queste cellule sostengono la progressione della malattia anziché contrastarla, spiegano i ricercatori.
In particolare, i macrofagi associati al tumore (Tam) sono bersagli importanti dell’immunoterapia, perché una loro maggiore abbondanza è generalmente associata a resistenza ai trattamenti, a metastasi e a una minore sopravvivenza dei pazienti. Nel caso del cancro al pancreas, tuttavia, l’eterogeneità dei Tam e la complessità della loro interazione con il microambiente tumorale hanno reso difficile finora colpire queste cellule a scopo terapeutico.
Il professor Ostuni sottolinea che “oltre a essere caratterizzato da un sistema immunitario compromesso che limita l’efficacia anche delle più avanzate immunoterapie, il tumore del pancreas presenta una forte componente infiammatoria. Ciò è particolarmente rilevante poiché l’insorgenza di danni ai tessuti e le risposte infiammatorie che ne conseguono, quali le pancreatiti, sono noti fattori di rischio per lo sviluppo neoplastico”.
Il “circolo vizioso autoalimentato”
Grazie al nuovo studio, dunque, i ricercatori hanno identificato uno dei meccanismi chiave che tenta di spiegare da cosa dipendesse la capacità dell’infiammazione di favorire la crescita del cancro al pancreas. Con l’utilizzo di tecnologie innovative a singola cellula e metodiche di trascrittomica spaziale, il team meneghino del San Raffaele è in grado di svelare le caratteristiche molecolari di migliaia di singole cellule nel loro microambiente naturale.
In campioni di pazienti con tumore del pancreas, gli scienziati hanno così identificato un nuovo sottogruppo di macrofagi, chiamati IL-1β+ Tam e capaci di stimolare l’aggressività delle cellule tumorali vicine. Macrofagi che inducono una riprogrammazione infiammatoria e incitano il rilascio di fattori che, a loro volta, facilitano lo sviluppo e l’attivazione degli stessi IL-1β+ Tam. Si innesca così un “circolo vizioso autoalimentato” come lo definisce il prof. Ostuni dove i macrofagi rendono le cellule tumorali più aggressive, e le cellule tumorali riprogrammano i macrofagi in grado di alimentare l’infiammazione e quindi la progressione della malattia.
Lo studio ha rilevato che gli IL-1β+ Tam non sono distribuiti in modo casuale, ma sono localizzati in piccole nicchie vicino alle cellule tumorali infiammate, una vicinanza che potrebbe sostenere lo sviluppo della malattia.
Risultati incoraggianti dagli esperimenti in laboratorio
I ricercatori hanno cercato di interrompere questa vicinanza, con esperimenti che hanno prodotto risultati incoraggianti, come riferito da Nicoletta Caronni e Francesco Vittoria, tra gli autori principali dell’articolo. Questo approccio ha portato infatti a una riduzione dell’infiammazione e a un rallentamento della crescita del tumore del pancreas.
“Abbiamo fatto un bel passo avanti nella comprensione dei processi biologici alla base della malattia”, dicono gli autori. “Tuttavia – puntualizzano – siamo a uno stato di ricerca preclinica ancora distante dall’applicazione nei pazienti. I prossimi anni saranno essenziali per identificare le potenzialità e le modalità più appropriate per agire su questo nuovo bersaglio terapeutico”.
La ricerca è un risultato corale frutto della sinergia tra ricercatori e medici del San Raffaele. Un sinergia che “ci ha consentito di studiare con metodi molto avanzati le caratteristiche del sistema immunitario dei pazienti, identificando alcuni inediti bersagli terapeutici”, affermano Massimo Falconi, direttore del Pancreas Center, e Stefano Crippa, chirurgo pancreatico della stessa unità.
Cruciale la bioinformatica per l’interpretazione dei dati
Nel metodo seguito da Ostuni e colleghi, ruolo cruciale è stato quello della pianificazione delle attività e dell’interpretazione dei risultati degli esperimenti al bancone, attività perfettamente integrate con l’analisi dei dati attraverso la bioinformatica. “Un metodo interdisciplinare ed efficace, indispensabile per condurre ricerca scientifica d’avanguardia”, rimarcano Federica Laterza e Giulia Barbiera, biologhe computazionali e tra le autrici principali dell’articolo.
“Le mutazioni del Dna – commenta Ostuni – sono un elemento necessario, ma non sufficiente per lo sviluppo di un tumore. Le risposte infiammatorie e i danni ai tessuti possono cooperare con le mutazioni per aumentare il rischio di molte neoplasie, tra cui quelle del pancreas”.
di Luisa D’Elia
